40 equipes de 11 países disputaram a 51ª edição da Copa Libertadores. O Internacional de Porto Alegre ganhou a Libertadores 2010 e disputou o Campeonato Mundial de Clubes da FIFA em dezembro, a ser realizado nos Emirados Árabes Unidos. O Internacional também disputará a Recopa Sul-Americana 2011 contra o campeão da Copa Sul-Americana de 2010.

Desde 2008 a competição se chama Copa Santander Libertadores da América, devido ao patrocínio oficial do Banco Santander, substituindo a montadora de carros Toyota.

O sorteio dos jogos eliminatórios (Primeira Fase) e da fase de grupos (Segunda Fase) da Taça Libertadores definiu os confrontos da Primeira fase, que foram disputados de 26 de janeiro a 10 de fevereiro, e os grupos da Segunda Fase, que teve jogos de 9 de fevereiro a 22 de abril.

Corinthians (Campeão da Copa do Brasil 2009), Flamengo (Campeão Brasileiro), Internacional, São Paulo e Cruzeiro representaram o Brasil na Copa Libertadores da América 2010. Corinthians, Flamengo, Internacional e São Paulo começaram na Fase de Grupos (Segunda Fase), enquanto o Cruzeiro, quatro colocado do Campeonato Brasileiro de 2009, começou na Fase Eliminatória (Primeira Fase).

A edição de 2010 da Copa Libertadores teve dois participantes a mais devido aos incidentes da edição anterior. Na Copa Libertadores de 2009 as as equipes mexicanas classificadas às oitavas de final (San Luis e Chivas Guadalajara) não puderam jogar em seus estádios devido aos numerosos casos de gripe suína no México. A FMF (Federação Mexicana de Futebol) e os clubes mexicanos anunciaram a sua retirada do torneio e de futuras competições organizadas na América do Sul, como a Copa América. Meses depois, a FMF se reconciliou com a Conmebol. O México teve cinco representantes na Libertadores 2010 - Além de três vagas reservadas ao país, Chivas Guadalajara e San Luis entraram diretamente nas oitavas de final. Devido a esta situação, na Segunda Fase apenas os primeiros e os seis melhores segundo colocados de cada grupo se classificaram às oitavas-de-final da Copa Libertadores 2010.

Todas as equipes da Copa Libertadores da América 2010
As equipes confirmadas para disputar a Copa Santander Libertadores 2010 estão em negrito.

Argentina
• Estudiantes - Campeão da Copa Libertadores da América de 2009
• Vélez Sarsfield - Campeão do Apertura 2009
• Banfield - Campeão do Clausura 2009
• Lanús - Melhor média de pontos na Temporada 2009
• Colón - 2ª Melhor Média de pontos na Temporada 2009
• Newell's Old Boys - Média de pontos na Temporada 2009

Bolívia
• Bolívar - Campeão do Apertura 2009
• Blooming - Campeão do Clausura 2009
• Real Potosí- Campeão do Torneio Playoffs 2009

Brasil
• Corinthians - Campeão da Copa do Brasil 2009
• Flamengo - Campeão do Campeonato Brasileiro 2009
• Internacional - 2º lugar do Campeonato Brasileiro 2009
• São Paulo - 3º lugar do Campeonato Brasileiro 2009
• Cruzeiro - 4º lugar do Campeonato Brasileiro 2009

Chile
• Universidad de Chile - Campeão do Apertura 2009
• Colo-Colo - Campeão do Clausura 2009
• Universidad Católica - Maior pontuação na fase regular do Torneio Clausura 2009

Colômbia
• Once Caldas - Campeão do Apertura 2009
• Independiente Medellín - Campeão do Finalización 2009
• Junior - Melhor colocação na temporada 2009

Equador
• Deportivo Quito - Campeão do Campeonato Equatoriano 2009
• Deportivo Cuenca - Vice-campeão do Campeonato Equatoriano 2009
• Emelec - 3º lugar do Campeonato Equatoriano 2009

México
• Monarcas Morelia - Melhor colocação na fase inicial do Torneio Apertura 2009
• Monterrey - Interliga 2010
• Estudiantes Tecos - Interliga 2010
• San Luis - Retirou-se da Libertadores 2009
• Guadalajara - Retirou-se da Libertadores 2009

Paraguai
• Cerro Porteño- Campeão do Torneio Apertura 2009
• Nacional - Campeão do Torneio Clausura 2009
• Libertad - Melhor colocação na temporada 2009

Peru
• Universitario - Campeão do Torneio Descentralizado 2009
• Alianza Lima - Campeão do Torneio Descentralizado 2009
• Juan Aurich - Melhor colocação na temporada 2009

Uruguai
• Nacional - Campeão da temporada 2008-2009
• Cerro - Campeão da Liguilla Pré Libertadores 2009
• Racing - Vice-campeão da Liguilla Pré Libertadores 2009